Kepimpinannya terserlah apabila dilantik menjadi Presiden pertama Kongres India Malaya (MIC) ketika berusia 36 tahun.

Pada tahun 1955, Sambanthan membawa MIC masuk Parti Perikatan, satu parti campuran antara Pertubuhan Kebangsaan Melayu Bersatu (UMNO) dan Persatuan Cina Malaysia (MCA) untuk bertanding dalam pilihan raya umum yang pertama di Semenanjung Tanah Melayu. Beliau bertanding di kawasan pilihan raya Kinta, Negeri Perak. Sambanthan menang dan diberi kepercayaan untuk menjadi Menteri Buruh.

Cabaran gentir ketika itu pula adalah pemecahan kawasan perladangan yang merupakan punca pencarian sebahagian besar rakyat India Malaysia. MIC kemudiannya berusaha menubuhkan koperasi bagai mentakbir ladang tersebut dan dengan itu mendorong kepada penubuhan NLFCS (National Land Finance Cooperative Society).

Pada 31 Ogos 1957 apabila kemerdekaan dicapai, Tun V.T. Sambanthan merupakan salah seorang dari yang menandatangani Perjanjian Kemerdekaan. Lalu Sambanthan dilantik menjadi Menteri Kesihatan. Seterusnya pada tahun 1959, Sambanthan dilantik menjadi Menteri Tenaga, Telekom dan Pos. Jawatan yang terakhir dipegang oleh Sambanthan ialah Menteri Perpaduan Negara. Sepanjang tempoh menjadi menteri kabinet, begitu banyak jasa yang telah dicurahkan oleh Sambanthan, terutama berkaitan dengan perpaduan rakyat yang berbilang kaum. Sambanthan juga turut berjasa dalam menyatukan masyarakat India di Fiji dengan masyarakat pribumi.